瓦伯格效应（Warburg Effect）是肿瘤细胞有别于正常细胞的重要代谢特征，即无论氧气充足与否，肿瘤细胞都将大量摄入葡萄糖并将其主要转化为乳酸，且这种独特的代谢重编程为肿瘤细胞快速增殖所必需。近日，我校生命科学学院魏民教授和冯云鹏副教授研究团队针对这一备受关注领域的研究取得了突破性进展。
该研究揭示了肿瘤细胞调控代谢重编程的一种全新机制（图1）。丙酮酸激酶是糖酵解最后一步限速酶，也是细胞代谢调控中的关键枢纽之一。其PKM2亚型在肿瘤细胞中特异性地高表达，并大量形成具有高催化活性的四聚体结构（图1）。由于PKM2的结构状态可以直接影响其代谢酶和非代谢酶活性，所以理解PKM2四聚体是如何被调控的，对于阐明PKM2在肿瘤中的功能，以及解析细胞恶性转化过程中的代谢重编程至关重要。
（图1）
研究发现，正常和肿瘤中的O-GlcNAc修饰水平存在显著性差异。作为感受营养波动的一种特定修饰，O-GlcNAcylation发生在PKM2的特定位点（Tyr405/Ser406），一方面直接破坏了这一代谢酶四聚体结构，使其解聚成单体同时降低其代谢酶活性（图2）；另一方面，促进解聚后的PKM2暴露出核定位序列（NLS），以利于其迁入细胞核内开启代谢相关基因的表达，发挥非代谢酶活性（图1）。因此，基于PKM2的代谢酶和非代谢酶活性的改变，共同赋予肿瘤细胞快速增殖优势。该研究工作由魏民教授、冯云鹏副教授指导，由博士研究生王杨、刘佳和金鑫等共同完成，相关论文表于国际著名期刊《美国国家科学院院刊》（O-GlcNAcylation destabilizes the active tetrameric PKM2 to promote the Warburg effect, Proc. Natl. Acad. Sci, 10.1073/pnas.1704145115）。
（图2）
该研究结合细胞代谢功能分析和蛋白质结构模拟，系统地阐明了O-GlcNAc修饰在关键代谢酶功能调节中的重要作用，同时为探究蛋白质翻译后修饰在细胞代谢重编程以及肿瘤恶性转化中的重要作用提供了新的研究方向。